Farmaci rinforzanti per ossa per la malattia osteoporotica


osteoporosi √® una condizione caratterizzata da ridotta massa ossea e architettura ossea disturbata. Pu√≤ provocare fratture spontanee o fratture da traumi minimi. L'osteoporosi √® una delle principali ragioni per l'aumento del rischio di frattura nella maggior parte delle donne in postmenopausa e in una certa misura negli uomini, in particolare negli uomini pi√Ļ anziani. Pi√Ļ del 50% delle donne e circa il 25% degli uomini soffre di fratture correlate all'osteoporosi con l'avanzare dell'et√†. Il corpo delle vertebre, l'osso radiale vicino all'articolazione del polso e il femore vicino all'articolazione dell'anca sono le ossa pi√Ļ comunemente fratturate negli individui osteoporotici. Altre ossa sono anche suscettibili di frattura negli individui osteoporotici poich√© le ossa in generale rimangono facilmente fragili. La gravit√† dell'osteoporosi e il rischio di fratture aumentano considerevolmente con l'avanzare dell'et√†.

Nell'osteoporosi vi è uno squilibrio nella formazione ossea e il riassorbimento osseo (rottura). Questo è direttamente correlato allo squilibrio tra la deposizione di calcio nelle ossa e la sua rimozione. L'equilibrio del calcio è normalmente mantenuto da ormoni come la calcitonina, il paratormone e la vitamina D. Il trattamento dell'osteoporosi mira a uno spostamento dell'equilibrio a favore della formazione dell'osso. Indipendentemente dal tipo di osteoporosi, approcci terapeutici simili sono utili per ridurre al minimo la perdita ossea e aumentare la densità ossea.

Tipi di farmaci per l'osteoporosi

I farmaci attualmente approvati per l'osteoporosi sono:

  • I bifosfonati
  • calcitonina
  • Analogo di Parathormone
  • denosumab
  • estrogeni
  • Modulatori selettivi del recettore dell'estrogeno

La maggior parte dei farmaci approvati per l'osteoporosi sono agenti antiresorptivi (riduce il riassorbimento osseo) ad eccezione del teriparatide che migliora la formazione ossea. Alcuni farmaci sono anche utilizzati off-label per l'osteoporosi come fluoro, ranelato di stronzio e tiazidici, il che significa che l'osteoporosi non è una delle indicazioni per l'uso di questi farmaci, ma si è scoperto che ha effetti benefici sull'osteoporosi. La supplementazione di vitamina D (o suoi analoghi) e calcio sono generalmente raccomandati in tutti i pazienti con osteoporosi.

I bifosfonati

I bifosfonati sono il gruppo pi√Ļ importante di farmaci usati nell'osteoporosi. Include alendronato, risedronato, pamidronato, ibandronato e zoledronato. I bisfosfonati sono raggruppati in tre generazioni.

  • I bifosfonati di prima generazione (etidronato e tiludronato) sono i meno efficaci per l'osteoporosi.
  • I bifosfonati di seconda generazione (ibandronato, alendronato e pamidronato) sono fino a 100 volte pi√Ļ potenti degli agenti di prima generazione.
  • I bifosfonati di terza generazione sono quasi 10.000 volte pi√Ļ potenti degli agenti di prima generazione e comprendono risedronato e zoledronato.

Azioni

I bifosfonati ridurre significativamente il rischio di fratture e aumentare la densità minerale ossea (BMD). Migliora la densità ossea in vari tipi di osteoporosi negli uomini e nelle donne tra cui l'osteoporosi postmenopausale. I bifosfonati hanno una forte affinità per le aree di riassorbimento osseo.

  • Si accumula nelle cellule che causano il riassorbimento osseo (osteoclasti) e inibiscono il riassorbimento osseo portando alla morte delle cellule osteoclastiche.
  • I bifosfonati di terza generazione pi√Ļ recenti inibiscono anche la via di sintesi del colesterolo inibendo un enzima farnesil pirofosfato sintasi. Si ritiene inoltre che riduca l'attivit√† di riassorbimento osseo e aumenti la formazione ossea.
  • I bifosfonati aumentano anche la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite nelle ossa e riducono la sua formazione. Ci√≤ pu√≤ anche contribuire parzialmente agli effetti benefici dei bifosfonati.

Dosaggio

Alendronato e risedronato sono disponibili come farmaci orali. Pamidronato e zoledronato sono disponibili solo per uso endovenoso. Ibandronato è disponibile per uso orale e endovenoso. I programmi di trattamento possono essere giornalieri (alendronato 10 mg, risedronato 5 mg, ibandronato 2,5 mg), settimanale (alendronato 70 mg o risedronato 35 mg), mensile (ibandronato 150 mg), trimestrale (ibandronato 3 mg o pamidronato 30 mg per infusione) o annualmente (infusione di zoledronato 5 mg). L'assorbimento orale è ridotto dalla presenza di cibo e quindi i bifosfonati sono meglio assorbiti se assunti a stomaco vuoto e idealmente prima della colazione.

Controindicazioni ed effetti collaterali

L'uso di bifosfonati orali è controindicato in pazienti con ridotta funzionalità renale, malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) o ulcera peptica. I preparati per via endovenosa possono essere utilizzati in pazienti con GERD e pazienti con malattia da ulcera peptica. Le irritazioni gastriche ed esofagee sono importanti effetti avversi dei bisfosfonati. L'irritazione esofagea può essere ridotta con un adeguato apporto di acqua durante l'assunzione del farmaco e evitando di sdraiarsi per mezz'ora dopo l'assunzione del farmaco.

L'irritazione gastrica persistente può richiedere l'uso di un inibitore della pompa protonica o il passaggio a un programma di trattamento settimanale o mensile. osteomalacia è un effetto collaterale visto in particolare con bifosfonati di prima generazione. Il pamidronato è associato a febbre e dolore muscolare in seguito alla somministrazione iniziale di dosi endovenose. Lo zoledronato è associato a tossicità renale e richiede il monitoraggio della funzione renale. La necrosi della mascella è un effetto avverso raro osservato con alte dosi endovenose di bifosfonati.

calcitonina

La calcitonina √® un ormone polipeptidico che viene normalmente secreto dalle cellule C nella ghiandola tiroidea in risposta ad un aumento del livello di calcio nel sangue. Si ottiene dal salmone che si trova pi√Ļ potente e ha un effetto pi√Ļ duraturo sulla regolazione del calcio rispetto alla calcitonina umana. Attualmente sono disponibili per uso clinico diverse preparazioni di calcitonina sintetica o ricombinante identiche alla calcitonina di salmone.La calcitonina √® stata trovata per produrre un miglioramento significativo nell'osteoporosi specificamente associato ai corpi vertebrali. √ą approvato per l'uso nelle donne in post menopausa che sono state in menopausa da pi√Ļ di 5 anni con osteoporosi accertata che non possono essere trattate con altri farmaci.

Azioni

La calcitonina favorisce la deposizione di calcio nelle ossa (formazione ossea) e riduce i livelli di calcio nel sangue. Si è scoperto che aumenta la massa ossea e riduce le fratture. La calcitonina inibisce anche il riassorbimento osseo mediato da paratormone. L'uso continuo di calcitonina, tuttavia, può comportare una riduzione della formazione ossea. La supplementazione di calcio e vitamina D può ridurre al minimo la riduzione della formazione ossea dall'uso continuo di calcitonina.

Dosaggio

La calcitonina è disponibile come spray nasale e come iniezione per uso sottocutaneo o intramuscolare. L'iniezione di calcitonina 100 UI somministrata per via sottocutanea o intramuscolare a giorni alterni può essere sufficiente per fornire un miglioramento nell'osteoporosi delle ossa vertebrali. La dose intranasale raccomandata è di 1 spruzzo (200 IU) al giorno. Lo spray nasale è idealmente somministrato ogni giorno nelle narici alternate. Si raccomanda un'adeguata integrazione di calcio (ad esempio carbonato di calcio 1,5 g al giorno) e vitamina D (400 unità) con l'uso di calcitonina per prevenire la perdita di massa ossea nel tempo.

Effetti collaterali

Disturbi gastrointestinali (nausea e vomito), reazioni al sito di iniezione, dolori muscolari, stanchezza, edema, eruzioni cutanee ecc. Sono alcuni degli effetti collaterali associati alla calcitionina. Oltre a questi effetti collaterali spray nasale è specificamente associato a naso chiuso, sanguinamento dal naso (epistassi) e rinite. Raramente si possono verificare reazioni allergiche gravi alla calcitonina di salmone. Gli effetti benefici della calcitonina possono essere monitorati periodicamente con misurazioni della densità ossea vertebrale lombare. Può anche essere fatto con marcatori biochimici di riassorbimento osseo.

Parathormone Analogico

Il paratormone (ormone paratiroideo ~ PTH) viene secreto dalle ghiandole paratiroidi in risposta a una diminuzione dei livelli di calcio nel sangue. Teriparatide √® una forma ricombinante della parte attiva del paratormone. √ą approvato per l'uso in pazienti con osteoporosi grave ad alto rischio di fratture. √ą utile nell'osteoporosi associata alla menopausa nelle donne, nell'ipogonadismo negli uomini e nell'osteoporosi associata alla terapia con glucocorticoidi. L'uso di teriparatide √® associato a una significativa riduzione dell'incidenza delle fratture e dell'aumento della densit√† minerale ossea.

Azioni

Il paratormone aumenta i livelli di calcio nel sangue mobilitando il calcio dalle ossa (riassorbimento osseo). Il paratormone migliora anche la produzione di forme attive di vitamina D. L'aumento del riassorbimento osseo con paratormone è visto solo quando il livello di paratormone è costantemente elevato. La somministrazione intermittente del paratormone stimola paradossalmente la formazione dell'osso.

Dosaggio

Teriparatide viene somministrato a una dose giornaliera di 20 mcg per via sottocutanea sulla coscia o sull'addome. Il livello ematico di teriparatide non √® rilevabile entro 3 ore dalla somministrazione. Ci√≤ sottolinea l'effetto della somministrazione intermittente del paratormone. Teriparatide non √® raccomandato per l'uso per pi√Ļ di 2 anni.

Controindicazioni ed effetti collaterali

L'uso di teriparatide non è indicato nei pazienti a rischio di osteosarcoma, come i pazienti con malattia di Paget, come suggerito da alcuni studi sugli animali. Incidenza aumentata di calcoli renali, aumento dei livelli di acido urico sierico e calcio, dolore muscolare e ipotensione con dose iniziale sono importanti effetti collaterali di teriparatide.

denosumab

Denosumab è approvato per il trattamento di donne osteoporotiche in postmenopausa, pazienti osteoporotici in terapia di deprivazione androgenica per carcinoma prostatico e pazienti osteoporotici in terapia con inibitori dell'aromatasi per carcinoma mammario ad alto rischio di fratture. La terapia con Denosumab riduce l'incidenza delle fratture vertebrali e dell'anca nelle donne con osteoporosi postmenopausale. L'incidenza delle fratture vertebrali è stata ridotta nei pazienti con carcinoma della prostata e cancro al seno con osteoporosi risultante dalla rispettiva terapia antitumorale.

Azioni

Il denosumab è un anticorpo monoclonale umano che colpisce l'attivatore del recettore umano del fattore nucleare kappa-B ligando (RANKL). Si lega a RANKL e ne impedisce l'attivazione. Il RANKL è essenziale per la formazione, il normale funzionamento e la sopravvivenza degli osteoclasti. Ciò si traduce in riduzione del riassorbimento osseo e aumento della massa ossea. Denosumab viene somministrato per via sottocutanea ogni 6 mesi nella parte superiore del braccio, della coscia o nell'addome alla dose di 60 mg. La supplementazione di calcio e vitamina D è essenziale insieme alla terapia con denosumab.

Effetti collaterali

Le reazioni avverse pi√Ļ comuni osservate con denosumab sono dolore alla schiena, dolore muscolare, ipercolesterolemia e cistite. Infezioni gravi, reazioni cutanee, ipocalcemia e necrosi dell'osso mandibolare sono alcuni gravi effetti collaterali associati all'uso di denosumab.

estrogeni

La riduzione dei livelli di estrogeni è senza dubbio considerata la ragione principale dell'osteoporosi postmenopausale. La sostituzione dell'estrogeno previene l'aumento della perdita ossea durante il primo periodo postmenopausale. Aumenta anche marginalmente la densità ossea nella donna in postmenopausa. Le preparazioni di estrogeni utilizzate per la TOS sono estradiolo, etinilestradiolo o estrogeni coniugati in combinazione con o senza progestinici (come noretindrone, medrossiprogesterone).

Azioni

I recettori degli estrogeni sono presenti sull'osso. Questi recettori hanno un'influenza diretta sullo sviluppo dell'osso e sul suo ricambio. Gli estrogeni riducono anche gli effetti di riassorbimento osseo del paratormone e aumentano i livelli di vitamina D attiva nel sangue. Le donne in postmenopausa erano trattate in tutto il mondo con estrogeni per questi motivi. Questo è comunemente noto come terapia ormonale sostitutiva (HRT).Tuttavia, l'approccio HRT è attualmente scoraggiato poiché l'uso di estrogeni a lungo termine è stato associato a gravi esiti avversi.

Effetti collaterali

Gli effetti deleteri legati alla TOS a lungo termine comprendono un aumento del rischio di malattie cardiache e cancro al seno. Estrogeni quando usati da soli a lungo termine aumentano anche il rischio di cancro dell'endometrio. Questo è impedito dall'aggiunta di progestinici ai cicli di estrogeni HRT. La terapia con estrogeni è associata a dolore addominale, gonfiore, nausea, vomito, emorragia vaginale di rottura o spotting, edema periferico, tensione mammaria e ingrossamento del seno. Attualmente l'uso della terapia ormonale sostitutiva è riservato solo alla gestione a breve termine dei sintomi della menopausa. I SERM offrono benefici simili come gli estrogeni senza causare questi effetti dannosi.

Modulatori selettivi del recettore dell'estrogeno (SERM)

I modulatori selettivi del recettore dell'estrogeno (SERM) sono farmaci che producono un effetto simile all'estrogeno senza avere effetti collaterali a lungo termine come gli estrogeni. Raloxifene è un SERM che è stato approvato per uso orale nella gestione dell'osteoporosi. Non è efficace quanto gli estrogeni nella prevenzione o nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale. Il raloxifene offre una protezione efficace contro le fratture della colonna vertebrale, ma offre una protezione inferiore rispetto alle altre ossa.

Azioni

Gli effetti dei SERM sono gli stessi di quelli discussi sopra con gli estrogeni.

Dosaggio

Raloxifene viene somministrato a una dose giornaliera di 60 mg.

Effetti collaterali

Il raloxifene non ha effetti benefici nella prevenzione delle vampate di calore della menopausa. A volte il raloxifene pu√≤ peggiorare i sintomi vasomotori della menopausa. Oltre ai benefici, l'uso di raloxifene √® anche associato ad un aumento del rischio di tromboflebite osservato con gli estrogeni. √ą controindicato nei pazienti a rischio di trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Altri effetti avversi osservati con l'uso di raloxifene includono crampi alle gambe, vampate di calore, edema e dolori articolari.


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